O estudo do curso revela o alvo chave para melhorar o tratamento e sugere que Gleevec possa ajudar

A pesquisa nos ratos mostra porque o tPA carreg riscos assim como benefícios, e sugere que Gleevec ou outras drogas poderiam impedir problemas

Estas imagens mostram os cérebros do rato em que os cursos foram induzidos, e o tPA entregado. A imagem esquerda é um rato que receba o tPA, as mostras direitas da imagem um rato isso… Estalar aqui para mais informação.

ANN ARBOR, Mich. ? Por sobre uma década, a droga chamada tPA provou seu valor como o tratamento o mais eficaz da emergência para o tipo o mais comum do curso. Mas sua promessa é danificada por dois fatos: o tPA pode causar o sangramento perigoso no cérebro, e seu poder da cérebro-economia desvanece-se rapidamente após a terceira hora de um curso.

Agora, um papel novo publicado em linha na medicina da natureza revela porque o tPA tem estas limitações. Igualmente dá a evidência tentativo sobre como aqueles problemas puderam ser superados, se uma vítima do curso toma primeiramente uma droga usada atualmente à leucemia do deleite.

Os investigadores, da Universidade de Michigan e do instituto de Ludwig no Karolinska Institutet em Éstocolmo, Sweden, emfatizam que está ainda demasiado adiantado aplicar seus resultados? feito nos ratos? ao tratamento de vítimas do curso em toda parte.

Mas a equipe de Karolinska Institutet começará logo um ensaio clínico a testar a teoria nos seres humanos, usando a droga da leucemia conhecida como o imatinib (Gleevec). Nos ratos, essa droga reduziu-se extremamente sangrar, mesmo se o tPA não foi dado até cinco horas depois que um curso começou.

O papel novo detalha uma série de experiências moleculars e celulares conduzidas pelas duas equipes, que começaram a colaborar após ter ouvido o trabalho de cada um.

Relatam que o tPA causa aparentemente seu risco de sangramento, e escapamento do líquido dentro do cérebro, acidentalmente. O culpado: tendência dos tPA actuar em cima de uma proteína chamada PDGF-CC, e o receptor do PDGF-alfa a que liga. Esta interação faz com que “a barreira blood-brain geralmente impermeável” torne-se porosa, conduzindo ao escapamento. Gleevec inibe o receptor do PDGF-alfa, neutralizando aparentemente o efeito dos tPA.

Estas imagens mostram a expressão do tpA, do PDGF-CC e do receptor do PDGF-alfa nos cérebros dos ratos. Tomada junto, demonstram que estas moléculas estão concentradas perto dos vasos sanguíneos (as arteríolas)… Estalar aqui para mais informação.

Este efeito não desejado na barreira blood-brain parece ser não relacionado ao trabalho principal dos tPA, que é dividir os coágulos que alojaram nos vasos sanguíneos do cérebro, eliminando a fonte de sangue à área e ao tecido de cérebro esfomeado até que comece a morrer.

Tais coágulos causam 80 por cento dos 15 milhão cursos que ocorrem todos os anos no mundo inteiro. Cinco milhão povos morrem, e 5 milhões são mais incapacitaram permanentemente, por cursos todos os anos, de acordo com a Organização Mundial de Saúde.

“Nossos resultados podem ter a relevância clínica imediata, e poderiam ser aplicados para encontrar os tratamentos novos que beneficiarão pacientes do curso,” dizem autor Daniel sênior Lawrence, Ph.D., professor da medicina cardiovascular na Faculdade de Medicina do U-M e no membro do centro cardiovascular do U-M. “Pela melhor compreensão como o cérebro regula a permeabilidade da barreira blood-brain, e como o tPA actua em cima desse sistema, nós esperamos reduzir os riscos e aumentar a janela do tempo para o tratamento do curso.”

Ulf Eriksson, Ph.D., líder da equipe no instituto de Ludwig no Karolinska Institutet, comentários, “nosso grupo de investigação identificou o fator de crescimento PDGF-CC dez anos há e nós somos agora muito excited que unraveled um mecanismo no cérebro que envolve este fator, que potencial será uma volta no tratamento do curso. Junto com nossos colegas clínicos no hospital da universidade de Karolinska em Éstocolmo nós agora estamos continuando ràpida a explorar esta possibilidade emocionante nos ensaios clínicos que envolvem pacientes do curso.”

Eriksson e Lawrence colaboraram com um número de colegas? incluindo o autor importante Enming Joe SU, Ph.D. do U-M e equipes na Universidade de Maryland e na universidade de Emory? para executar o estudo.

Alguns dos ratos no estudo faltaram o tPA natural que o corpo faz no seus próprios. Alguns dos ratos submeteram-se a um procedimento que simulasse os efeitos de um coágulo-baseado, ou isquêmico, curso.

Os investigadores demonstraram primeiramente em ratos do não-curso que o tPA e PDGF-CC pareceram actuar no mesmo alvo, mas isso para fazer com que a barreira blood-brain escape, ambos teve que ser injetado diretamente no lado do cérebro da barreira. Assim, algo mais deve fazer com que o tPA produza este efeito quando é entregado através da circulação sanguínea, que é como é dada durante o tratamento do curso.

Isso é o lugar aonde o receptor do PDGF-alfa entra. A equipe olharam a ativação destes receptors no lado do cérebro onde um curso ocorreu, comparado com o outro lado, em ambos os ratos normais e os ratos que eram deficientes no tPA natural. Esta experiência confirmou que o receptor é crucial à permeabilidade da barreira blood-brain que é causada pela ativação do tPA de PDGF-CC.

Sabendo que o imatinib é uma droga que inibisse o receptor do PDGF-alfa, os investigadores a seguir testaram o efeito de droga como um agente preventivo.

Primeiramente, induziram cursos nos ratos, a seguir deram a alguns dos ratos uma dose do imatinib uma hora depois que o curso começou. Os ratos que receberam a droga tiveram 33 por cento menos escapamento do que aqueles que não fizeram, e 72 horas mais tarde, os ratos que receberam o imatinib tiveram 34 por cento menos dano ao cérebro do que o outro.

Finalmente, os investigadores testaram o efeito do imatinib como um pré-tratamento a ser dado antes do tPA, para proteger de encontro ao sangramento no cérebro. Deram o imatinib aos ratos uma hora depois que o curso começou, e esperaram então até que cinco horas decorreram após o começo do curso antes de dar o tPA.

O nível de sangramento no cérebro foi medido avaliando a quantidade de hemoglobina no lado curso-afetado do cérebro. Os ratos que tinham recebido o imatinib antes do tPA tiveram 50 por cento menos hemoglobina do que aqueles que não tinham recebido o pré-tratamento.

Esta última experiência está incentivando especialmente para que seu potencial seja traduzido na prática clínica, diz Lawrence. O diagnóstico do curso toma frequentemente horas, especialmente se um paciente atrasa começ ao hospital ou precisa de ser transferido a um hospital de que o cérebro diagnóstico das ofertas façam a varredura e o tratamento do tPA.

Se o ensaio clínico em pacientes humanos em Sweden carrega para fora os resultados considerados nos ratos, talvez Gleevec poderia ser dado imediatamente em cima da suspeita curso-como de sintomas, antes das varreduras diagnósticas e outros testes podem ser feitos para determinar se um paciente poderia tirar proveito do tPA.

O financiamento para o estudo veio dos institutos nacionais da saúde, o Karolinska Institutet, a fundação de Novo Nordisk, o Conselho de Pesquisa sueco, a fundação sueco do cancro, a fundação de LeDucq e o IngaBritt e a fundação de Arne Lundberg.

Os autores do estudo incluem Linda Fredriksson, Melissa Geyer, Erika Folestad, Jacqueline Cale, Johanna Andrae, Yamei Gao, Kristian Pietras, Kris Mann, Manuel Yepes, Dudley K Strickland, e Christer Betsholtz. Referência: Medicina da natureza, DOI 10.1038/nm1787

Para mais informação, contato:

Michigan: Kara Gavin, kegavin@umich.edu,
734-764-2220, ou

Karolinska: Katarina Sternudd, katarina.sternudd@ki.se,
46 8 524 838 95

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