Lo studio del colpo rivela l'obbiettivo chiave per il miglioramento del trattamento e suggerisce che Gleevec possa aiutare

La ricerca in mouse mostra perché il tPA trasporta i rischi così come i benefici e suggerisce che Gleevec o altre droghe potrebbe impedire i problemi

Queste immagini mostrano i cervelli del mouse in cui i colpi sono stati indotti e il tPA trasportato. L'immagine di sinistra è un mouse che ha ricevuto il tPA, le giuste esposizioni di immagine un mouse quello… Scattar qui per più informazioni.

ANN ARBOR, Mich. ? Per sopra una decade, la droga denominata tPA ha dimostrato il relativo degno come il trattamento di emergenza più efficace per il genere più comune di colpo. Ma la relativa promessa è rovinata da due fatti: il tPA può causare lo spurgo pericoloso nel cervello ed il relativo potere di cervello-risparmio si sbiadice velocemente dopo la terza ora di un colpo.

Ora, una nuova carta pubblicata in linea nella medicina della natura rivela perché il tPA presenta queste limitazioni. Esso anche elasticità che tormentano prova circa come quei problemi potrebbero essere superati, se una vittima del colpo in primo luogo prende una droga attualmente usata alla leucemia dell'ossequio.

I ricercatori, dall'Università del Michigan e dall'istituto di Ludwig al Karolinska Institutet a Stoccolma, la Svezia, danno risalto a che è ancora troppo in anticipo per applicare i loro risultati? fatto in mouse? al trattamento delle vittime del colpo dappertutto.

Ma la squadra di Karolinska Institutet presto comincerà un test clinico per verificare la teoria in esseri umani, usando la droga di leucemia conosciuta come imatinib (Gleevec). Nei mouse, quella droga notevolmente si è ridotta sanguinare, anche se il tPA non è stato dato fino a cinque ore dopo che un colpo ha cominciato.

La nuova carta dettaglia una serie di esperimenti molecolari e cellulari eseguiti dalle due squadre, che hanno cominciato a collaborare dopo avere sentito parlare il lavoro di ciascuno.

Segnalano che il tPA causa apparentemente il relativo rischio di spurgo e perdita di liquido all'interno del cervello, accidentalmente. Il colpevole: tendenza dei tPA a comportarsi su una proteina denominata PDGF-CC ed il ricevitore dell'PDGF-alfa a che lega. Questa interazione induce “la barriera ematomeningea„ solitamente impermeabile a diventare porosa, conducendo alla perdita. Gleevec inibisce il ricevitore dell'PDGF-alfa, neutralizzante apparentemente l'effetto dei tPA.

Queste immagini mostrano l'espressione di tpA, di PDGF-CC e del ricevitore dell'PDGF-alfa nei cervelli dei mouse. Prese insieme, dimostrano che queste molecole sono concentrate vicino ai vasi sanguigni (arteriole)… Scattar qui per più informazioni.

Questo effetto indesiderabile sulla barriera ematomeningea sembra essere indipendente dal lavoro principale dei tPA, che è di analizzare i grumi che hanno alloggiato nei vasi sanguigni del cervello, taglianti il rifornimento di anima alla zona ed al tessuto di cervello affamato fino a che non cominci a morire.

Tali grumi causano 80 per cento dei 15 milione colpi che accadono ogni anno universalmente. Cinque milione di persone muoiono e 5 milioni più sono permanentemente hanno reso invalidi, dai colpi ogni anno, secondo l'Organizzazione Mondiale della Sanità.

“I nostri risultati possono avere attinenza clinica immediata e potrebbero applicarsi per trovare i nuovi trattamenti che avvantaggieranno i pazienti del colpo,„ dice l'autore Daniel maggiore Lawrence, il Ph.D., professore di medicina cardiovascolare nella Facoltà di Medicina di U-M e nel membro del centro cardiovascolare di U-M. “Da migliore comprensione come il cervello regola la permeabilità della barriera ematomeningea e come il tPA si comporta su quel sistema, speriamo di ridurre i rischi e di aumentare la finestra di tempo per il trattamento del colpo.„

Ulf Eriksson, Ph.D., il capo della squadra all'istituto di Ludwig al Karolinska Institutet, osservazioni, “il nostro gruppo di ricerca ha identificato il fattore di sviluppo PDGF-CC dieci anni fa ed ora siamo molto emozionante che disfacciamo un meccanismo nel cervello che coinvolge questo fattore, che potenzialmente sarà un giro nel trattamento del colpo. Insieme ai nostri colleghi clinici all'ospedale dell'università di Karolinska a Stoccolma ora stiamo continuando velocemente ad esplorare questa possibilità emozionante nei test clinici che fanno partecipare i pazienti del colpo.„

Eriksson e Lawrence hanno collaborato con un certo numero di colleghi? compreso l'autore importante Enming Joe Unione Sovietica, Ph.D. del U-M e delle squadre all'Università del Maryland ed all'università di Emory? per per svolgere lo studio.

Alcuni dei mouse nello studio difettavano del tPA naturale che il corpo fa da sè. Alcuni dei mouse hanno subito una procedura che ha simulato gli effetti di un grumo-basato di, o ischemico, colpo.

I ricercatori in primo luogo hanno dimostrato nei mouse del non-colpo che il tPA e PDGF-CC sono sembrato comportarsi sullo stesso obiettivo, ma quello per indurre la barriera ematomeningea a colare, entrambi hanno dovuto essere iniettati direttamente nel lato del cervello della barriera. Così, il qualcos'altro deve indurre il tPA a produrre questo effetto quando è trasportato attraverso la circolazione sanguigna, che è come è data durante il trattamento del colpo.

Quello è dove il ricevitore dell'PDGF-alfa entra. La squadra hanno esaminato l'attivazione di questi ricevitori nel lato del cervello in cui un colpo ha accaduto, rispetto all'altro lato, in entrambi i mouse normali ed i mouse che erano carenti in tPA naturale. Questo esperimento ha confermato che il ricevitore è determinante per la permeabilità della barriera ematomeningea che è causata dall'attivazione del tPA di PDGF-CC.

Sapendo che il imatinib è una droga che inibisce il ricevitore dell'PDGF-alfa, i ricercatori quindi hanno verificato l'effetto della droga come agente preventivo.

In primo luogo, hanno indotto i colpi nei mouse, quindi hanno dato alcuni dei mouse una dose di imatinib un'ora dopo che il colpo ha cominciato. I mouse che hanno ricevuto la droga hanno avuti 33 per cento meno perdita che quelli che non hanno fatto e 72 ore più successivamente, i mouse che hanno ricevuto il imatinib hanno avuti 34 per cento meno danneggiamento del cervello che gli altri.

Per concludere, i ricercatori hanno verificato l'effetto di imatinib come trattamento preparatorio da dare prima di tPA, per proteggere dall'emorraggia nel cervello. Hanno dato il imatinib ai mouse un'ora dopo che il colpo ha cominciato ed allora hanno atteso fino a che cinque ore non fossero trascorso dopo l'inizio del colpo prima di dare il tPA.

Il livello di emorraggia nel cervello è stato misurato valutando la quantità di emoglobina nel lato colpo-commovente del cervello. I mouse che avévano ricevuto il imatinib prima di tPA hanno avuti 50 per cento meno emoglobina che quelli che non avévano ricevuto il trattamento preparatorio.

Questo ultimo esperimento è particolarmente encouraging affinchè il relativo potenziale sia tradotto in pratica clinica, dice Lawrence. La diagnosi del colpo richiede spesso le ore, particolarmente se un paziente fa ritardare ottenere all'ospedale o deve essere trasferito ad un ospedale che il cervello diagnostico di offerte esplora ed il trattamento del tPA.

Se il test clinico in pazienti umani in Svezia conferma i risultati veduti in mouse, forse Gleevec potrebbe essere dato immediatamente su sospetto colpo-come dei sintomi, prima delle esplorazioni diagnostiche ed altre prove possono essere effettuate per determinare se un paziente potesse trarre giovamento da tPA.

Il finanziamento per lo studio è venuto dagli istituti della sanità nazionali, il Karolinska Institutet, il fondamento di Novo Nordisk, il Consiglio di Ricerca svedese, il fondamento svedese del Cancer, il fondamento di LeDucq e il IngaBritt ed il fondamento di Arne Lundberg.

Gli autori dello studio includono Linda Fredriksson, la melissa Geyer, Erika Folestad, Jacqueline Cale, Johanna Andrae, Yamei Gao, Kristian Pietras, Kris Mann, Manuel Yepes, Dudley K Strickland e Christer Betsholtz. Riferimento: Medicina della natura, DOI 10.1038/nm1787

Per più informazioni, contatto:

Il Michigan: Kara Gavin, kegavin@umich.edu,
734-764-2220, o

Karolinska: Katarina Sternudd, katarina.sternudd@ki.se,
46 8 524 838 95

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