El colesterol y los triglicéridos son grasas conocidas como componentes normales de los “lípidos” - de cada célula en el cuerpo humano. Hay dos tipos principales de colesterol en el cuerpo, de colesterol de la lipoproteína (LDL) de baja densidad y de colesterol de la lipoproteína (HDL) de alta densidad, que se conocen comúnmente como el “malo” y “buenos” cholesterols, respectivamente.” Los niveles de colesterol de LDL y de HDL en la sangre se han demostrado para predecir el riesgo futuro de ataque del corazón y se saben para ser influenciados por factores genéticos y de la forma de vida. Semejantemente, la cantidad de triglicéridos en la sangre también es determinada por una mezcla de genes y de forma de vida y a menudo considerada un marcador del tipo - riesgo de la diabetes 2, otro contribuidor importante a la enfermedad cardíaca.

Para identificar sistemáticamente variantes genéticas se asoció a los niveles de lípido de la sangre, Kathiresan y sus colegas exploraron los genomas sobre de 27.000 personas para localizar las variaciones single-letter comunes llamadas los solos polimorfismos del nucleótido (SNPs). Este trabajo presentó una lista de 18 SNPs reproductivo asociado a los niveles de colesterol de LDL, de colesterol de HDL, o de triglicéridos. Doce del SNPs eran conocidos ya para influenciar los niveles de lípido, subrayando la energía de la técnica de exploración del genoma de encontrar los genes dominantes. Importantemente, los seises restantes SNPs resultaron ser enteramente nuevos: dos se asocian a colesterol de LDL, uno con colesterol de HDL, y cinco con los triglicéridos.

Kathiresan y sus colegas tomaron a estudio una medida más lejos, cuantificando cómo un cambio single-letter en la secuencia genética puede influenciar la cantidad de lípidos en la sangre. Por ejemplo, alguien que lleva un “T” en un punto particular en ambas copias del cromosoma 19 puede tener un nivel de colesterol de LDL que sea 16 mg/dL más bajo que alguien que lleva el “G más común”. Con un nivel de colesterol medio de LDL de áspero 130 mg/dL en adultos, esto puede parecer como un cambio relativamente de menor importancia, pero cuando muchas variantes genéticas - 18 de esto ¬ solo del estudio - juego entrado en, ellas pueden agregar para arriba a las diferencias grandes entre gente, Kathiresan explicado.

Importantemente, el estudio identificó muchas de las blancos establecidas y emergentes para la terapia de droga, tal como el gene de HMGCR, que es una blanco de las medicaciones supuestas del “statin” que bajan el colesterol de LDL, y el gene PCSK9. Esto sugiere que algunas de las regiones nuevamente identificadas del gene puedan convertirse en eventual nuevas blancos para la terapia de droga.

Además, los investigadores encontraron que uno de los seises nuevo SNPs alteró la expresión, o actividad, de tres genes próximos, sugiriendo que actúe de alguna manera regionalmente para regularlos. Más llamativo, eso muy el mismo SNP fue demostrada recientemente para ser asociada a enfermedad de la arteria coronaria. Tomados juntos, estos resultados proporcionan un cuadro más completo de la trayectoria de genes a los marcadores de la enfermedad cardíaca como el colesterol al riesgo de la enfermedad cardíaca.

Una meta fundamental de esta clase de estudio es aprender más sobre la biología humana, que podría alternadamente llevar a las nuevas blancos bioquímicas para la terapia. Pero la identificación de SNPs es solamente el primer paso en el proceso. El nuevo SNPs encontró por Kathiresan y sus colegas se caen entre las porciones de la proteína-codificación del genoma, así que sus efectos biológicos no están inmediatamente claros. Pueden influenciar niveles de lípido regulando la expresión de genes próximos, pero la mayor parte de esos genes tienen todavía ser identificados. Eso requerirá el trabajo de laboratorio futuro en células o animales, además de continuar estudios genéticos en poblaciones humanas diversas.

En el futuro, los investigadores también quisieran sondar más profundamente la DNA que rodea las 18 regiones genomic identificadas en el estudio de la genética de la naturaleza. “Estos resultados nos dan la penetración en la arquitectura genética de rasgos cuantitativos como niveles de lípido de la sangre, pero pensamos que nuestros resultados pueden subestimar el impacto de estas regiones,” dijimos Kathiresan. “Si miramos más cerca, podemos encontrar aún más SNPs próximo que contribuir a la herencia del colesterol.”

Otro motivo para este trabajo es eventual dar a médicos la capacidad de predecir si un paciente desarrollará rico en colesterol. Hoy, los pacientes son a menudo más viejos y han tenido rico en colesterol por varios años antes de que les den una droga de colesterol-baja. Con un conocimiento más completo de los disparadores genéticos, los médicos pueden poder identificar a pacientes de riesgo elevado en un primero tiempo y utilizar la colesterol-baja de las drogas para prevenir el daño futuro a los vasos sanguíneos.

Las estructuras actuales del estudio sobre la iniciativa de la genética de la diabetes del instituto, de la universidad de Lund, y de los institutos amplios para la investigación biomédica, un estudio de Novartis de promoción de la genética del tipo - diabetes 2 que encontró tres nuevas regiones genomic el influenciar del tipo - riesgo de la diabetes 2, publicado en ciencia el año pasado. Que empapelar incluyeron un análisis del colesterol y de los triglicéridos de suero e identificaron una nueva señal genética para el triglicérido nivelan en los seres humanos - un gene llamado GCKR. En sus la propia, sin embargo, este estudio careció energía de distinguir otras nuevas señales potenciales de ruido estadístico. Combinando datos de la DG I con el de dos otros estudios, y por la réplica extensa en muestras adicionales, el estudio actual identifica un total de 18 señales fuertes, seises cuyo ser nuevo. Esto trae el total para la DG I y su carta recordativa a siete variaciones nuevamente identificadas asociadas a colesterol y a triglicéridos. A David Altshuler, director del programa del instituto amplio en genética médica y de población, y profesor adjunto llevó A la DG I en el Hospital General de Massachusetts y la Facultad de Medicina de Harvard.

los estudios Genoma-anchos de la asociación son la realización de un esfuerzo de largo plazo para entender cómo la variación genética humana afecta salud. Empleado el proyecto de genoma humano, estos estudios se han hecho posibles en el año pasado, conducido por la terminación reciente del proyecto de HapMap y de la disponibilidad de las herramientas en grande de la investigación. Ya, los científicos del instituto amplio de Harvard y el MIT, así como otras organizaciones de investigación por todo el mundo, han utilizado el acercamiento para identificar las diferencias genéticas que influencian una variedad de desordenes, incluyendo el tipo - diabetes 2, enfermedad de Crohn, artritis reumatoide, eritematoso de lupus sistémico, obesidad, degeneración macular relativa a la edad, y cáncer de próstata.

Este estudio es una colaboración internacional llevada por los científicos en el instituto amplio incluyendo Benjamin Voight, Christopher Newton-Cheh y David Altshuler; en la universidad de Lund en Suecia incluyendo Leif Groop, Olle Melander, y Marju mayor Orho-Melander autor; y en el instituto nacional de la salud pública en Finlandia incluyendo Leena Peltonen y Veikko Salomaa. Los investigadores que contribuyen cuyo trabajo aparece en otras publicaciones son Francisco Collins del instituto de investigación humano nacional del genoma; Karen Mohlke de la universidad de Carolina del Norte Chapel Hill; Mike Boehnke, Cristen Willer, Serena Sanna, y Goncalo Abecasis de la Universidad de Michigan; y David Schlessinger del instituto nacional del envejecimiento.

Kathiresan S, y otros. Seis nuevos lugares geométricos se asociaron a colesterol de la lipoproteína de baja densidad de la sangre, a colesterol de la lipoproteína de alta densidad o a triglicéridos en seres humanos. Genética de la naturaleza. 13 de enero de 2008.

Una lista completa de sus afiliaciones del estudio de los autores y:

Sekar Kathiresan1,2,3, Olle Melander4, Candace Guiducci2, Aarti Surti2, Noël P. Burtt2, marca J. Rieder8, Gregorio M. Cooper8, Charlotta Roos5, Benjamin F. Voight2,18,19, Aki S. Havulinna9, Björn Wahlstrand10, Thomas Hedner10, Dolores Corella11, E. Shyong Tai12, Jose M. Ordovas13, Göran Berglund6, Erkki Vartiainen9, Pekka Jousilahti9, BO Hedblad7, Marja-Rita Taskinen14, Christopher Newton-Cheh1,2,3, Veikko Salomaa9, Leena Peltonen2,9,15,16, Leif Groop5,17, David M. Altshuler2,3,18,19,20, Marju Orho-Melander5

1Cardiology división, Hospital General de Massachusetts, Boston, los E.E.U.U.
2Program en genéticas médicas y de población, el instituto amplio del Instituto de Tecnología de Massachusetts y la Universidad de Harvard, Cambridge, los E.E.U.U.
3Department de la medicina, Facultad de Medicina de Harvard, Boston, los E.E.U.U.
4Department de las ciencias clínicas, de la hipertensión y de las enfermedades cardiovasculares, hospital Malmö, universidad de Lund, Malmö, Suecia de la universidad.
5Department de las ciencias, de la diabetes y de la endocrinología clínicas, hospital Malmö, universidad de Lund, Malmö, Suecia de la universidad.
6Department de la medicina interna, hospital Malmö, universidad de Lund, Malmö, Suecia de la universidad.
7Department de la investigación epidemiológica, hospital Malmö, universidad de Lund, Malmö, Suecia de la universidad.
8Department de las ciencias del genoma, universidad de Washington, Seattle, los E.E.U.U.
instituto de la salud pública 9KTL/National, Helsinki, Finlandia.
10Department de la farmacología clínica, hospital de la universidad de Sahlgrenska, Göteborg, Suecia
11Department de la medicina preventiva, Facultad de Medicina, universidad de Valencia, Valencia, España.
12Department de la endocrinología, Hospital General de Singapur, Singapur.
13Nutrition y laboratorio de la genómica, centro de investigación de la nutrición humana de Jean Mayer USDA en el envejecimiento en los penachos universidad, Boston, los E.E.U.U.
14Department de la medicina, universidad de Helsinki, Helsinki, Finlandia.
15Department de las genéticas médicas, universidad de Helsinki, Helsinki, Finlandia.
instituto de Sanger de la confianza 16Wellcome, Cambridge, Reino Unido.
17Department de la medicina, hospital de la universidad de Helsinki, Helsinki, Finlandia.
18Center para la investigación genética humana, Hospital General de Massachusetts, Boston, los E.E.U.U.
19Department de la biología molecular, Hospital General de Massachusetts, Boston, los E.E.U.U.
20Department de las genéticas, Facultad de Medicina de Harvard, Boston, los E.E.U.U.

Sobre el instituto amplio del MIT y de Harvard

Fundaron al instituto amplio del MIT y de Harvard en 2003 para traer la energía de la genómica a la biomedecina. Persigue esta misión autorizando a científicos creativos para construir las herramientas nuevas y robustas para la medicina genomic, para hacerlas accesibles a la comunidad científica global, y para aplicarlas a la comprensión y al tratamiento de la enfermedad.

El instituto es una colaboración de la investigación que implica a la facultad, a las personas cualificadas y a estudiantes a través de las comunidades académicas y médicas del MIT y de Harvard. Es gobernada en común por las dos universidades.

Organizado alrededor de programas científicos y de plataformas científicas, la estructura única del instituto amplio permite a científicos colaborar en proyectos transformativos a través de muchas disciplinas científicas y médicas.

Para más información sobre el instituto amplio, ir a http://www.broad.mit.edu.